新藥開發流程解析,如何用數位化工具、系統逐步抗擊病毒!

原創文章  作者: 馮昇華 陳立立 昇華洞察

經常聽到有人提問,說我們現在的科技已經這麼發達了,我們的嫦娥4號都已經跑到月球的背面去了,我們建設的高鐵已經形成網路了,通訊也馬上進入5G時代了,我們也用上掃碼電子支付很久了,為什麼發展到現在我們對一個小小的冠狀病毒,竟然無可奈何呢?為什麼不立刻發明一種藥物把病毒殺死?為什麼還要採用城市封城,農村封路這樣貌似原始的手段呢?

在我們發現病毒傳播以後,目前最有效的方式還是通過公共衛生手段來防止疫情蔓延,疫苗和藥物的開發不是一件簡單的事情,會經歷一個很長的以年來計算的時期,是沒有辦法在短時間內解決問題的。在應對病毒問題上,全體人類都是一個命運共同體。當一個病毒產生,就算是全球實驗室同時展開疫苗研製工作,也沒有那麼快的速度把疫苗生產出來。

按照塔夫茨藥物研發中心的資料,將一種新藥推向市場平均需要10年且需花費29億美元。抗生素類的藥物,已經發現的有7萬種,人類能夠製造的有7000種左右,而我們常見的抗生素也不過才100多種。而抗病毒藥物就更少了,從FDA批准的第1個抗病毒藥上市,從1963年到今天,也才100種左右。為什麼抗病毒藥物數量這麼少呢?因為病毒嚴格上來講,是介於生命和非生命之間的一種東西,當他單獨存在的時候,並不具備生命特徵,甚至可以把它類比於一個晶體,摧毀病毒的同時,很可能會殺死宿主細胞,成為一個兩敗俱傷的結局,而且病毒變異迅速,很容易產生耐藥性。

那我們人類就沒有辦法了嗎?在過去的幾十年裡,數位化改變了整個製造業。數位化有沒有辦法,也像顛覆製造業那樣顛覆生命健康行業?作為全球工業軟體的領頭羊,達梭系統就在這樣思考,我們能不能用數位元化的方式構建一個虛擬世界,在虛擬世界中,我們將病毒數位元化,我們將細胞數位化,用數位化的細胞去構建數位化的人體組織和器官,最終構建數位化的人體,用數位元化的方式來表達病毒是如何侵入細胞的,用數位元化的方式來表達病毒是如何使人生病的,我們能不能用數位元化的方式去設計藥物,在虛擬臨床試驗中對虛擬患者進行虛擬藥物測試呢?

 

【圖】病毒致病的機理和已經通過FDA批准的抗病毒藥物

摘自《Clinical Microbiology Reviews

好在我們不是從零開始,沿著從分子到細胞、器官、器官系統乃至整個人體的虛擬路徑前進的過程將需要時間,並且需要對離散的化學、生物和材料實體以及複雜的生物系統進行建模和模擬,這項工作已經在順利進行。

談到抗擊病毒的數位化理想,我們可以通過三個步驟實現。首先是用數位化的方式來表達生命科學所有的知識,包括藥物的分子,病毒的知識,人體細胞的知識,人體器官的知識,人體的知識。

第2個步驟,是當我們使用數位化的方式來表達生命科學的知識之後,可以借助數位化的力量,實現研發的極致高效,跨部門和跨學科的極致協同,實現在虛擬臨床試驗中對虛擬患者進行虛擬藥物測試,保障藥物對人體健康的極致安全,借助於機器學習和人工智慧的力量,實現數位化的催化賦能作用。

第3個步驟是基於數位化實現生命健康行業的創新、顛覆和重塑。

我們人類社會,是由一個個的人類個體組成,每一個人體又是由器官組成,有骨骼,有大腦,有心臟,等等,每一個器官最終由細胞組成,細胞最終由DNA、RNA和蛋白質組成。我們想要實現生命科學知識的數位化表達,就要建立分子的虛擬雙胞胎,病毒的虛擬雙胞胎,細菌的虛擬雙胞胎,人體細胞的虛擬雙胞胎,心臟的虛擬雙胞胎,大腦的虛擬雙胞胎,人體的虛擬雙胞胎,人群的數位化雙胞胎。最終實現從宏觀到微觀的生命科學數位化知識表達。

【圖】冠狀病毒相關蛋白的數位化表達,RCSB蛋白質庫

分子虛擬雙胞胎首先是分子結構的數位化在過去幾十年裡,科學家們已經建立起各種分子結構資料庫,包括蛋白質結構資料庫、藥物分子資料庫、核酸序列資料庫等等。以蛋白質為例,PDB蛋白質結構資料庫(Protein Data Bank,簡稱PDB)是是通過X射線單晶衍射、核磁共振、電子衍射等實驗手段確定的蛋白質、多糖、核酸、病毒等生物分子的三維結構資料庫,由美國Brookhaven國家實驗室於1971年創建,由結構生物資訊學研究合作組織(Research Collaboratory for Structural Bioinformatics,簡稱RCSB)維護。和核酸序列資料庫一樣,可以通過網路直接向PDB資料庫提交資料。

除了需要通過實驗等手段獲得分子的數位化結構資訊,數位化分子虛擬雙胞胎還需要建立分子三維結構模型,並將分子之間與分子內部的物理化學作用進行數位化。這就需要數位元化的分子建模與模擬工具,達索系統的BIOVIA Discovery Studio,就是面向生命科學領域的綜合分子建模和模擬平臺。它服務於生命科學領域的實驗生物學家、藥物化學家、結構生物學家、計算生物學家和計算化學家,應用於蛋白質等生物大分子結構功能研究,以及藥物發現。

採用Discovery Studio構建數位化的分子虛擬雙胞胎,研發人員就能夠在電腦中進行分子研究與設計。比如在病毒分子或者其複製過程中起關鍵作用的蛋白質分子中尋找合適的藥物靶標,通過模擬藥物分子與靶標之間的作用進行抗病毒藥物設計。

在細胞層級,BioIntelligence聯盟已經建立了人體細胞的數位元化協同模型,BioIntelligence聯盟由達梭系統(Dassault Systèmes)領導,包括工業合作夥伴(拜耳,易普生,皮埃爾·法佈雷,賽諾菲和Servier),生物中小型企業專家(索比斯和奧瑞斯製藥)以及公共研究機構(Génopole,INRIA,INSERM)等參與。自2009年以來一直致力於將製造,工業領域長期部署的數位化協同、數位化建模和模擬以及產品生命週期管理(PLM)系統帶給製造商藥品和醫療設備。

在器官層級,以大腦和心臟為例。在2000年代末,神經科學界明顯需要開發一種有效且靈活的方法來解決大腦組織宏觀水準的問題,以模擬,複製和探究廣泛的大腦活動和動態。這催生了虛擬大腦(TVB)的誕生,這是一種用於大腦結構和功能虛擬化的神經資訊環境。TVB以3D方式合併單個大腦的結構資訊,並類比大腦網路活動,從而實現快速資料分析和結果視覺化。虛擬大腦是功能強大的研究工具,具有利用大資料以及開發和測試先進的大腦動力學理論的潛力。TVB是歐盟人腦計畫的組成部分。這種方法自然會擴展到臨床應用中,得出與生物物理學和臨床結果都相關的參數,從而解決目前在治療和預測神經系統疾病(如癲癇病)中的局限性。

EPINOV項目依賴於由學術機構艾克斯-馬賽大學(AMU)協調並由工業合作夥伴Dassault Systèmes,兩個公共衛生機構,馬賽援助公共圖書館(AP-HM)組成的公私合作夥伴關係。以及里昂平民醫院(HCL)和公共研究機構,法國衛生與醫學研究所(Inserm)。

EPINOV聯盟(使用虛擬腦技術改善癲癇手術管理和預後)於2019年7月1日宣佈啟動首個利用虛擬腦技術進行癲癇手術的臨床試驗。

該試驗研究將在法國的13個醫院中心進行。這項研究將持續四年,旨在指導治療策略以改善手術預後。它將包括約400名被診斷為耐藥性癲癇並被確定為切除性癲癇手術的潛在患者(成人和12歲以上的兒童)。該EPINOV試驗是有史以來在癲癇手術中進行的最大的隨機試驗。

達梭系統領導的“活體心臟”項目,彙聚領先的心血管研究人員,教育,醫療器械開發商,監管機構,並在共同的使命下,執業心臟病專家開發和驗證高度精確的個性化數位化人體心臟模型。自2014 年與FDA簽署為期5年的協定以來,“活體心臟”項目已經發展到全球超過95個成員組織,其中包括醫學研究人員,從業人員,設備製造商和監管機構,以開放創新的使命團結起來,以解決醫療保健挑戰。該專案通過提供對模型,相關技術和專案專業知識的訪問,為15個研究資助計畫提供了支援。

Dassault Systèmes和FDA都認識到建模和模擬對公共衛生和患者安全的變革性影響,與美國食品和藥物管理局的合作最近又延長了五年,以通過實現創新的新產品設計來刺激醫療器械創新。正在進行的合作的第二階段,支援21世紀治癒法案,該法案使用基於計算建模和模擬的虛擬患者來提高針對新設備設計的臨床試驗的效率。

虛擬的3D心臟模型將檢查心臟類比作為新心血管設備批准的數位證據來源的用途。這包括旨在減少動物測試或所需患者數量,同時仍確保裝置安全性和有效性的電腦類比臨床試驗。新的數位化過程旨在比當前的數位化過程更高效,更便宜-後者的延誤和成本會阻礙患者獲得新穎的治療方法-而不會失去對設備安全性和有效性的嚴格要求或信心。研究人員希望,這種首創的過程將促進行業創新,並為患者獲得有效的新療法鋪平道路,以治療世界人類排名第一的死亡原因-心臟病。

現在,可通過雲上的3DEXPERIENCE平臺獲得“ 活體心臟”,即使是最小的醫療設備公司也能利用高性能計算(HPC)的速度和靈活性。任何生命科學公司都可以立即訪問完整的按需HPC環境,以安全,協作地擴展虛擬測試,同時管理基礎架構成本。這也跨越了直接在臨床環境中使用活體心臟的重要界限。

“ 醫療設備在開發階段需要數千次測試”,Caelynx總裁兼首席工程師Joe Formicola說。隨著“活著的心臟”向雲計算的遷移,實際上可以同時使用模擬心臟而不是一次進行無限數量的新設計測試,從而大大降低了創新的障礙,更不用說時間和成本。”

當我們建立了人體的骨骼系統數位化虛擬雙胞胎,建立了心臟的數位化虛擬雙胞胎,建立了大腦的數位化虛擬雙胞胎,我們就具備了組裝數位元化人體的零件,把這些人體器官組裝在一起,就形成了人體的數位化虛擬雙胞胎

科學家進行藥物研發的時候,是如何借助於數位化的工具來進行藥物研發的呢?下面就以達梭系統的BIOVIA Discovery Studio為例,來說明藥物研發的過程中,數位化工具是如何幫助科學家實現藥物研發的。

藥物在人體內起作用的過程通常就是配體(藥物分子)與受體(功能靶標分子,通常為蛋白質)結合,並引起一系列生物功能變化的過程。

對於抗病毒藥物來說。迄今為止,疫苗是人類戰勝病毒的主要手段,如著名的天花疫苗,除此之外,通過分析病毒的感染過程,還可以開發出其他生化治療手段(化學藥療法和生物製劑療法)。近代醫學已經闡明瞭病毒感染的一般步驟,大致可分為五個階段:

第一,病毒與受體結合,吸附在特定細胞的表面;

第二,病毒通過與細胞膜融合(包膜病毒)或胞吞作用(無包膜病毒),釋放病毒粒子進入細胞內;

第三,在細胞溶酶體作用下脫衣殼,釋放遺傳物質;

第四,完成遺傳物質的複製以及蛋白的表達;

第五,遺傳物質和結構蛋白組裝成新的病毒並從細胞中釋放出去。抗病毒生化治療手段藥物的設計策略也可以據此分類。以逆轉錄酶抑制劑為例,其屬於RNA或DNA複製抑制劑一種。

逆轉錄病毒(新冠狀病毒等RNA病毒)在侵入細胞後,首先在逆轉錄酶的作用下合成RNA-DNA複合鏈,然後RNA鏈水解,合成雙鏈DNA。基於逆轉錄抑制劑的藥物(配體)能夠抑制逆轉錄酶(受體)的活性,達到阻礙病毒複製的作用。近期美國吉利德製藥公司聲稱對於武漢新型肺炎也有效的抗埃博拉病毒藥物—“瑞德西韋”就是通過抑制與埃博拉病毒複製有關的RdRP蛋白質而起到抗病毒的作用。

傳統的藥物設計通過實驗的方法不斷嘗試各種配體分子,以期能夠找到有效的藥物分子,這種傳統方法幾乎完全依賴經驗以及運氣,並且這種完全依賴實驗的模式需要花費海量的時間成本與金錢成本。而隨著化學、生物學、數學、物理學以及電腦科學的交叉發展,傳統方法逐漸被不斷發展的合理藥物設計方法所取代。所謂合理藥物設計方法即通過對藥物和受體在分子水準甚至電子水準上的瞭解來進行藥物設計,其依託於電腦輔助藥物設計(CADD)與數位化的分子建模與模擬工具。

藥物大致分為小分子藥物(一般為化學藥)和大分子藥物(一般為生物藥)兩種。對於這兩種藥物設計,BIOVIA Discovery Studio均提供了成熟完整的功能套件組合支援藥物的合理設計。

對於小分子藥物設計,按照著眼點的不同,又可進一步分為基於受體的藥物設計,基於配體的藥物設計和基於性質的藥物設計。

基於受體的藥物設計方法需要受體的三維分子模型作為前提,因此也稱為基於結構的藥物設計。Discovery Studio提供了用於合理設計小分子藥物的基於結構的設計(SBD)和相關的基於片段的設計(FBD)策略。提供了具有顯著優勢的小分子配體與靶標對接的知識模型,無論是優先選擇化合物以進行早期篩選,還是優化效能和選擇性。Discovery Studio提供了全面,可擴展的科學工具組合,旨在支援和協助從苗頭化合物發現到後期先導化合物優化的SBD和FBD策略。對於在分子結構資料庫中已有三維結構資訊的受體,借助Discovery Studio可以直接進行三維建模;對於晶體結構未知的受體,通過進行X射線衍射實驗,並使用Discovery Studio X-ray模組處理實驗資料,可以説明確定分子的三維結構資訊。如果沒有實驗條件,但是存在已知晶體結構的同家族或者同源性比較高的分子,那麼可以借助Discovery Studio  Modeler模組進行蛋白質的同源模建,按照已有晶體結構近似構建受體的三維模型。在建立受體的三維分子模型之後,進一步借助Discovery Studio分子模擬技術,確定靶標,並基於此對靶標進行預處理。此外Discovery Studio提供了領先的分子對接與人工智慧虛擬篩選技術,在靶標結構與配體結構庫的基礎上,通過虛擬篩選加快苗頭化合物發現到後期先導化合物優化的全過程。

到目前為止,已有三維結構資訊或者同源三維結構模型的靶標仍然屬於極少數,對於大量無法獲得靶標三維分子模型的情況,基於配體的藥物設計是一個很好的選擇,其從配體的三維結構模型出發,通過2D/3D-QSAR或者藥效團模型,分析具有活性的已知配體分子三維結構,利用統計學建模工具或者虛擬受體的方法確定新的分子實體。在Discovery Studio 中提供了專業的藥效團CATALYST Pharmacophore建模和分析工具,研究人員可以快速識別有希望的新分子實體,無論是否包含靶標結構資料。此外Discovery Studio還提供了專業的QSAR工具,通過最小化繁瑣而昂貴的實驗,瞭解和量化結構與活性之間的關係會顯著加速先導化合物優化和藥物開發。

基於性質的藥物設計通過對配體分子性質的篩選確定合適的化合物。Discovery Studio提供了豐富的基於性質的小分子藥物設計工具,比如通過計算分子集合(例如合成候選物,供應商庫和篩選集合)的預測吸收,分佈,代謝,排泄和毒性(ADMET)屬性,對化合物進行早期評估。根據計算的結果消除具有不利ADMET特性的化合物並評估擬議的結構改進,這些改進旨在提高合成前的ADMET性能。

對於大分子藥物設計(如酶,抗體,DNA或RNA藥物)。由於其分子量巨大且結構複雜,其研究與開發難度均顯著高於小分子藥物。因此針對大分子藥物的合理藥物設計的需求十分急迫。Discovery Studio提供了經過市場驗證的科學工具的全面組合,能夠協助大分子研究的各個方面,提供從確定大分子的三維結構和特性,到蛋白質與蛋白質對接等急迫問題的解決策略。

以抗體藥物為例,抗體藥物作為現代生物醫藥領域最為閃耀技術之一,具有高特異性、高效性、微量快速等優點,無論是抗病毒藥物,還是腫瘤靶向藥物、免疫檢查和阻斷藥物,抗體藥物都具有廣闊的市場前景。Discovery Studio為抗體設計和優化提供了到目前為止最完整的解決方案。包括構建抗體的建模框架,預測抗體的物理特性,並優化pH或熱穩定性以及製劑的可開發性等等功能。

BIOVIA Discovery Studio能夠為小分子與大分子藥物合理設計提供的豐富支援,依賴於其紮實的科學基礎,體現于BIOVIA Discovery Studio在分子模擬類比、X射線衍射資料分析,視覺化等方面的強大的底層技術支援。

分子模擬模擬方面,BIOVIA提供分子力學,量子力學,分子動力學研究工具。對於基於分子力學的研究,Discovery Studio包含功能廣泛的CHARMm程式。CHARMm主要致力於蛋白質,肽,小分子配體,核酸,脂質和碳水化合物等分子的研究。並且經過了30多年的同行評審學術研究驗證。對於基於量子力學的研究,BIOVIA Discovery Studio包含DMol 3程式。DMol 3採用DFT理論,在成功的商業應用中有著悠久的記錄。憑藉其獨特的求解量子力學方程的方法,DMol 3一直是量子力學計算的最快與最佳程式之一,這一優勢對於具有大於500個原子的大型系統尤其明顯。

X射線衍射資料分析方面,Discovery Studio提供諸如CNX和XPROLIG原子鍵入引擎之類的訪問工具,可説明解釋X射線實驗產生的複雜資料。除了建立和完善蛋白質-配體複合物的結構模型外,Discovery Studio X-Ray還可以生成和視覺化電子密度圖,並執行X射線結構優化任務,並自動將配體調整到可用的密度。

分子視覺化是建模研究的分析和交流的關鍵方面。它使得對分子結構的機械理解得以視覺化,從而可以在計算建模專家和協作團隊成員之間共用關鍵見解。

以上以達索系統的BIOVIA Discovery Studio為例,通過舉例Discovery Studio的部分功能,簡要說明瞭藥物研發的過程中,數位化工具是如何幫助科學家實現並加快藥物研發的。

借助於數位化的手段,人類將在未來20年,克服癌症在內的一切疾病,戰勝一切病毒和病菌感染,提升生活品質,大幅提高人類的壽命,迎來新人類的新時代。

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